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    繼Claudin 18.2和CLDN6之后,CLDN9登上CLDN家族的熱門首選之一!

    瀏覽次數:103      日期:2022-07-19 15:00:57

    近年來,許多研究表明CLDN家族蛋白與各種惡性腫瘤的發生和發展密切相關,使它們成為癌癥治療中非常具有潛力的靶標候選。如,CLDN1、CLDN3、CLDN4、CLDN6、CLDN9、CLDN17、CLDN18.2等在卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤組織中特異性表達,與不良預后有關。尤其是Claudin 18.2靶點,已成為眾星捧月的對象。

    目前,全球在研的Claudin靶點主要集中在Claudin 18.2和CLDN6(點擊查看Claudin 18.2CLDN6相關文章),但臨床項目已超過100個,與中國相關的多達60個,涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T、ADC、疫苗等多種藥物類型,主要用于腫瘤治療。伴隨著Claudin18.2和CLDN6的相繼出圈,CLDN家族的“內卷”也才剛剛開始,陸續有研究提示,CLDN9在多種癌癥以及HCV等疾病中發揮重要的作用。繼Claudin 18.2和CLDN6之后,CLDN9登上CLDN家族靶點研究的熱門首選之一。

    1、什么是CLDN9?

    Claudin-9(CLDN9)屬于CLDN家族成員之一,作為緊密連接的重要組成部分,其表達異常影響緊密連接(TJ, Tight Junction)的功能。CLDN家族的大多數成員有相同的細胞結構,包括4個跨膜結構域,2個細胞外環和2條胞內尾區(圖1[1]。有趣的是,CLDN6細胞外環與CLDN9具有高度同源性,在功能上也頗有相似。早期的研究表明CLDN6和CLDN9均可以介導丙型肝炎病毒HCV的感染 [2]。隨后的研究發現,CLDN6和CLDN9是胃癌患者預后不良相關的關鍵因素 [3]。此外,CLDN9還與子宮內膜癌、食管腺癌的糖酵解水平相關 [4, 5]。更為重要的是,許多報道正在揭示,CLDN9還在多種腫瘤如肺癌、肝癌中表達異常,可作為評估腫瘤預后的指標之一 [6, 7]。

    CLDN9的結構

    圖1. CLDN9的結構 [1]

    2、CLDN9的作用機制

    Claudin家族的跨膜蛋白是TJ通透性的關鍵決定因素,但對控制其表達的信號通路知之甚少。相關研究表明,CLDNs通過誘導EMT促進腫瘤侵襲性和遠處轉移 [8]。而EMT的發生依賴于TYK2的異常表達與激活 [9]。酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)作為JAK蛋白的重要成員(包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2等4個成員),在多種腫瘤發生、進展中可見其異常表達或激活,TYK2被認為是腫瘤進展有關的致癌基因(圖2[10]。

    在一項研究中,作者發現CLDN9與TYK2在垂體腺瘤的表達與腫瘤侵襲性相關。在垂體腺瘤中,高表達的CLDN9可能通過低表達的TYK2誘導EMT,從而促進垂體腺瘤 [11]。另有研究提示,CLDN9在肝細胞癌中表達上調,通過激活TYK2/STAT3信號通路促進肝癌的侵襲和轉移 [7]。還有研究表明,CLDN9與食管腺癌糖酵解相關,CLDN9的高表達可上調GLUT-1、PKM2、LDHA表達水平 [12]??傊?,CLDN9參與多種腫瘤調控,但其具體機制需進一步研究證實。

    CLDN9與TYK2在癌癥中的作用機制

    圖2. CLDN9與TYK2在癌癥中的作用機制 [10]

    3、CLDN9在腫瘤等疾病中的作用

    3.1 CLDN9和腫瘤

    許多研究表明,CLDN9的表達量增加與腫瘤侵襲性呈正相關。在肝細胞癌中,高表達的CLDN9可激活TYK2/STAT3信號通路,促進腫瘤的增殖 [7];CLDN9過表達還與肺癌的轉移密切相關,敲除CLDN9可顯著抑制肺癌的轉移 [13]。另有數據提示,CLDN9在胃癌組織中表達上調,并與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移等臨床病理特征相關 [14]。研究者進一步發現,高表達的CLDN9還參與腫瘤糖酵解的調控,推測抑制其表達可能會延長患者生存時間,改善患者預后。最新的一項數據表明,CLDN9是與垂體腺瘤發生有關的基因。在垂體瘤GT1-1細胞系中,CLDN9的表達高于正常垂體組織,而TYK2低表達,考慮高表達的CLDN9可能通過低表達的TYK2促進其侵襲性 [11]。這些研究表明,CLDN9的異常表達可能反映了腫瘤細胞的惡性潛能,提示CLDN9有望成為提示腫瘤患者預后不良的生物學標志物,對臨床治療策略的指導將有重要的意義。

    3.2 CLDN9和丙型肝炎病毒HCV

    在早期研究中,CLDN1是家族中唯一被證明是丙型肝炎病毒HCV(viral hepatitis type C)進入靶細胞所必需的成員(圖3[15]。但后來的研究揭示,在這些CLDNs中,CLDN6和CLDN9能夠像CLDN1一樣有效地介導丙型肝炎病毒HCV進入靶細胞 [16, 17]。丙型肝炎病毒是引起丙型肝炎的病原體。丙型肝炎在全球流行,據世界衛生組織統計,全球約1.7億人感染丙型肝炎病毒,我國丙型肝炎病毒感染者約1000萬。HCV主要通過血液途徑傳播,患者臨床癥狀以消化系統為主,如惡心、食欲下降。嚴重情況下,會引發肝硬化、內分泌、腎臟和皮膚等方面的疾病。因此,CLDN6和CLDN9作為HCV受體的發現,將有助于進一步探索CLDNs與HCV病原體發生之間的聯系,為將來開發抑制HCV感染的藥物提供新方向。

    CLDN1、CLDN6和CLDN9可作為HCV受體

    圖3. CLDN1、CLDN6和CLDN9可作為HCV受體 [15]

    3.3 CLDN9和聽力障礙

    CLDN9是表皮細胞緊密連接的重要組成部分,它可在內耳外淋巴和內淋巴之間形成半透性的細胞屏障。CLDN9的破壞可影響機體的生理功能,在人聽力中起至關重要的作用,其失控會導致感音性神經聽力損失。研究發現,小鼠內耳中的CLDN9,從胚胎到發育呈上升趨勢,成年小鼠中,內耳CLDN9表達持續存在。但CLDN9、CLDN11和CLDN14的錯誤折疊,其基因異變體會導致聽力損失,甚至耳聾 [18, 19]。聽力障礙是全世界最常見和最常診斷的感覺障礙之一,50%~70%的病例可歸因于遺傳原因。遺傳性聽力障礙表現出巨大的異質性。耳聾相關基因的鑒定是近年來在聽力生物學方面取得的最具影響力的進展,它能幫助研究者更清楚地了解所涉及的發病機制。CLDN9突變基因誘導的聽力損失,或可用于耳聾相關基因的鑒定,為患者提供更合適和精準的治療方案。

    4、CLDN9的臨床研究前景

    CLDNs作為多基因跨膜蛋白家族,其中,CLDN1、3、4、6、9、18.2在許多癌癥中都顯著高表達,是腫瘤靶向治療的火熱靶標。雖然國內外還未有CLDN家族靶點藥物上市,但其競爭的激烈程度堪稱近年來之最。信達、恒瑞、君實、傳奇、天境、百濟神州、石藥集團、百奧賽圖、普米斯、創勝等超過70多家企業均有所布局。隨著Claudin18.2和CLDN6的火熱,研究者們還在不斷探索更多CLDN家族靶點,期望能夠為更多疾病治療找到最佳的策略。越來越多的研究證實,CLDN9靶點在眾多疾病中發揮著重要的功能,包括多種癌癥、HCV以及聽覺受損方面。因此,CLDN家族之CLDN9,有望成為的癌癥等疾病診斷和治療的下一個潛力候選靶標。

    為鼎力協助科研和藥企人員針對CLDN9在機體功能調節方面,以及CLDN9在腫瘤中的臨床應用研究,CUSABIO推出CLDN9活性蛋白(Code: CSB-MP005511HU)產品,助力您在CLDN9機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。

    Recombinant Human Claudin-9 (CLDN9)-VLPs (Active)

    High Specifity Validated by Western Blot

    The high specifity was validated by western blot. CSB-MP005511HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

    Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

    Immobilized Human CLDN9 at 10 μg/ml can bind Anti-CLDN6/9 recombinant antibody (CSB-RA005508MA1HU), the EC50 is 24.93-35.47 ng/mL.

    參考文獻:

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