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    CD20,为何屡受药企大佬青睐?

    浏览次数:1564      日期:2021-08-06 11:39:17

    截止到2021年7月23日,相关数据表明,目前已上市的CD20抗体药有27款,处于临床阶段的CD20生物药有93种,其中包含22种CAR-T基因疗法,71种抗体药。靶向CD20的生物药除了数量急剧增加之外,相关适应症的研究也取得了重要突破。

    2021年03月29日,Therapeutics宣布已完成向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交生物制品许可申请(BLA):将ublituximab(新型糖工程化抗CD20单抗)与Ukoniq(PI3Kδ抑制剂)的组合疗法(U2),用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)成人患者。FDA于5月29日受理了这一申请。该方案如果获得批准,U2方案将为先前没有接受过治疗(初治)、以及先前接受过治疗的复发/难治性(经治)CLL/SLL患者提供一种新的、无化疗方案。白血病将有望告别化疗。2021年05月13日,Mustang Bio宣布,评估CD20靶向自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗高危B细胞霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)一项正在进行中的1/2期临床试验的中期数据已被选入2021年欧洲血液学会(EHA2021)在线会议的电子海报展示。该数据表明MB-106治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤/白血病总缓解率高达92%。那么CD20究竟是什么?为什么能屡次受到药企大佬青睐?

    1、CD20是什么?

    CD20(Cluster of Differentiation 20)是一种跨膜蛋白。人的CD20由MS4A1基因编码。MS4A1基因长16 kb,位于染色体11q12.2,含8个外显子。CD20 mRNA转录产物因变位剪接可形成不同的变体。第一种常见的CD20 mRNA变体长2.8 kb,包含八个外显子。第二种较第一种短263个碱基,因为它跳过了第二外显子。第三种是由上游区域的外显子与位于外显子I的内部3'剪接位点进行剪接产生的一个3.5 kb mRNA。然而,由于翻译起始密码子位于外显子III内,所以三个转录体都翻译成相同的全长CD20蛋白[1]

    CD20蛋白是一种33-37 kDa的非糖基化蛋白,在正常和恶性B淋巴细胞的表面表达[2]。如Figure 1所示,它由四个疏水跨膜结构域、一个细胞内结构域和两个细胞外结构域(大环和小环)组成,N端和C端均位于细胞膜内[3]。目前已发现不同的磷酸化可形成三种CD20异构体(33、35和37 kDa)。而且有文献表明,CD20的磷酸化在增殖的恶性B细胞中高于正常B细胞[4]

    The structure of CD20 molecule

    Figure 1. The structure of CD20 molecule.

    *This diagram is derived from reference 5.

    2、CD20的功能是什么?

    CD20是一种细胞表面的跨膜磷蛋白,只在B淋巴细胞上表达。B淋巴细胞是由骨髓内多能干细胞分化而成,其发育经过祖B细胞(Pro-B),前B细胞(Pre-B),不成熟B细胞(Immature B)以及成熟B细胞(Mature B)几个阶段。成熟B细胞被释放至淋巴组织,可继续分化为浆细胞(Plasma Cell)。CD20作为B细胞的表面抗原,出现在前B细胞到成熟B细胞阶段,但是CD20并不表达在造血干细胞,祖B细胞以及成熟的浆细胞上。除在正常B细胞中表达外,CD20还在B细胞来源的肿瘤细胞中表达,如淋巴瘤和白血病。尽管是这样,CD20的功能还没有确定[6]。

    CD20在B淋巴细胞表面以寡聚体形式存在,现有实验证明CD20在B细胞表面形成的是四聚体。CD20与B细胞抗原受体(B cell antigen receptor,BCR)的膜型IgM(sIgM)存在相互作用已被被证实,B细胞活化后,BCR-CD20复合物会解离,磷蛋白、钙调素结合蛋白会暂时被招募到CD20,从而参与胞内信号的传导。钙离子流动对细胞的生物学功能有重要影响。钙池可调控钙离子进人(store-operated calcium entry,SOCE),主要是通过钙离子释放激活钙离子(calcium-release-activatedcalcium,CRAC)通道来提高细胞内的钙离子浓度,是淋巴细胞提高胞内钙离子浓度的主要方式。越来越多的证据表明CD20参与了SOCE,CD20对于胞内钙离子浓度有重要的调节作用[7] [8] [9]。

    3、靶向CD20的治疗方式有哪些?

    如前所述,除在正常B细胞中表达外,CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达,以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达,所以CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点。目前,针对这些疾病的CD20治疗主要有三种方式,包括抗CD20单克隆抗体、CAR-T和双特异性抗体。在本节中,我们重点讨论抗CD20单克隆抗体。

    抗CD20单克隆抗体是指针对CD20的单克隆抗体。越来越多的证据表明,抗CD20单克隆抗体可以杀死B细胞来源的肿瘤,并与三种作用机制有关,即抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体与CD20分子结合引起的直接效应,包括抑制细胞生长、改变细胞周期和细胞凋亡。ADCC是指涂有抗CD20的B细胞通过一种基于细胞的机制被杀死。CDC是指补体膜攻击复合物在细胞表面组装起来(Figure 2)。

    Mechanism of action of anti-CD20 antibodies

    Figure 2. Mechanism of action of anti-CD20 antibodies

    *This diagram is derived from reference 10.

    自1997年全球首款抗CD20单抗——罗氏的利妥昔单抗获批以来,全球已经批准多款抗CD20单抗。根据人源化程度以及Fc片段修饰,抗CD20单抗可分为三代,其中第一代是以利妥昔单抗为代表的嵌合或者鼠源单抗,第二代是以奥法木单抗为代表的人源化单抗,第三代的抗CD20单抗以奥妥珠单抗为代表,其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰。

    4、CD20生物药汇总

    相关数据统计显示,目前有93种针对CD20的生物制剂处于临床开发阶段。在此,我们列出了处于临床阶段II和III的项目。

    药物名称 研发状态 公司 适应症 靶点 药物类型
    H02 临床三期 山东新时代药业有限公司 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Glofitamab 临床三期 罗氏 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD3;CD20 双特异性抗体
    Mosunetuzumab 临床三期 基因泰克 滤泡中心淋巴瘤 CD20;CD3 人源化单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 浙江海正药业股份有限公司 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 嘉和生物药业有限公司 非霍奇金淋巴瘤;弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体;生物类似药
    Ocrelizumab biosimilar 临床三期 Cinnagen 多发性硬化 CD20 人源化单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 正大天晴药业集团股份有限公司 非霍奇金淋巴瘤;弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Recombinant chimeric anti-CD20 antibody 临床三期 上海生物制品研究所有限责任公司 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Recombinant humanized monoclonal antibody MIL62 临床三期 北京诺诚健华医药科技有限公司 边缘带B细胞淋巴瘤;滤泡中心淋巴瘤 CD20 人源化单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 勃林格殷格翰 类风湿关节炎;滤泡中心淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 华兰基因工程有限公司 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Rituximab biosimilar 临床三期 Samsung Biologics 类风湿关节炎;滤泡中心淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    Ublituximab 临床三期 Tg Therapeutics 多发性硬化;复发-缓解型多发性硬化;边缘带B细胞淋巴瘤;滤泡中心淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;弥漫性大B-细胞淋巴瘤;套细胞淋巴瘤 CD20 嵌合单克隆抗体
    MB-106 临床二期 弗莱德哈钦森癌症研究中心 非霍奇金淋巴瘤 CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    Anti-CD20 CAR T-cell therapy 临床二期 上海隆耀生物科技有限公司 弥漫性大B-细胞淋巴瘤 CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    Anti-CD19 and anti-CD20 CAR-T cell therapy 临床二期 The Medical College Of Wisconsin Nonprofit 肿瘤 CD19;CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    CPO-107 临床二期 Conjupro Biotherapeutics Inc 非霍奇金淋巴瘤 CD47;CD20 融合蛋白
    MRG001 临床二期 上海美雅珂生物技术有限责任公司 新型冠状病毒肺炎 CD20 抗体偶联药物(ADC)
    4SCAR-T cell therapy 临床二期 深圳市免疫基因治疗研究院 肿瘤 CD22;CD38;CD20 生物药
    Anti-CLEVER-1 antibodies 临床二期 Faron 肿瘤 CD20;STAB1 全人源单克隆抗体
    Allogeneic anti-CD20 CAR-T cell therapy 临床二期 Precision Biosciences 非霍奇金淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病 CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    MB-CART2019.1 临床二期 Miltenyi Biotec 慢性淋巴细胞白血病;弥漫性大B-细胞淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤 CD19;CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    BCD-132 临床二期 Biocad 多发性硬化 CD20 人源化单克隆抗体
    DI-Leu16-IL2 临床二期 默克雪兰诺 非霍奇金淋巴瘤 IL2R;CD20 融合蛋白
    Dual specificity CD19 and CD20 or CD22 CAR-T cell 临床二期 中国人民解放军总医院 B-细胞淋巴瘤;白血病 CD19;CD20;CD22 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    MB-CART20.1 临床二期 Miltenyi Biotec 非霍奇金淋巴瘤 CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    BVX20-CD20 antibody 临床二期 Biocon;Vaccinex 非霍奇金淋巴瘤 CD20 人源化单克隆抗体
    MT-3724 临床二期 Molecular Partners Ag B-细胞淋巴瘤;慢性淋巴细胞白血病;弥漫性大B-细胞淋巴瘤;血液肿瘤 CD20 单链Fv片段抗体
    Odronextamab 临床二期 Regeneron Pharmaceuticals Inc 滤泡中心淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤 CD3;CD20 全人源单克隆抗体;双特异性抗体
    Anti-CD20 CART-transduced T cells 临床二期 中国人民解放军总医院 B-细胞淋巴瘤;白血病 CD20 嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)
    Veltuzumab 临床二期 Immunomedics Inc 非霍奇金淋巴瘤;特发性血小板减少性紫癜 CD20 人源化单克隆抗体
    Anti-CD3 anti-CD20 bispecific antibody 临床二期 Genmab 血液肿瘤 CD3;CD20;CD4;CD8 人源化单克隆抗体;双特异性抗体

    参考文献:

    [1] Henry C, Deschamps M, Rohrlich P-S, et al. Identification of an alternative CD20 transcript variant in B-cell malignancies coding for a novel protein associated to rituximab resistance [J]. Blood. 2010, 115(12): 2420-2429.

    [2] Tedder TF, Klejman G, Schlossman SF, et al. Structure of the gene encoding the human B lymphocyte differentiation antigen CD20 (B1) [J]. J Immunol. 1989; 142 (7):2560-2568.

    [3] Eon Kuek L, Leffler M, Mackay GA, Hulett MD. The MS4A family: counting past 1, 2 and 3 [J]. Immunol Cell Biol. 2016; 94(1): 11-23.

    [4] Tedder TF, Schlossman SF. Phosphorylation of the B1 (CD20) molecule by normal and malignant human B lymphocytes. J Biol Chem. 1988, 263(20): 10009-10015.

    [5] Shundong Cang, Nikhil Mukhi, Kemeng Wang, et al. Novel CD20 monoclonal antibodies for lymphoma therapy [J]. Journal of Hematology & Oncology. 2012, 5:64.

    [6] Riley JK, Sliwkowski MX. CD20: a gene in search of a function [J]. Semin Oncol. 2000 Dec. 27 (6 Suppl 12): 17-24.

    [7] ]Polyak M J, Li H, Shariat N, et al. CD20 homo-oligomera physieally associate with the B cell antigen receptor [J]. BiolChem. 2008, 283 (27): 18545-18552.

    [8] Polyak M J, Deans J P. Alanine-170 and proline-172 are critical determinants for extracellular CD20 epitopes; beterogeneity in the fine specificity of CD20 monoclonal antibodies is defined by additional requirements imposed by both amino acid sequence and quaternary structure [J]. Blood. 2002. 99(9): 3256-3262.

    [9] Pierce S K. Lipid rafts and B-cell activation [J]. NatlRevImmunol. 2002, 2 (2): 96-105.

    [10] Browning, J. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment [J]. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5, 564–576.


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